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Lmwbg'mwbwobidossima (o mwcaobidoxima) è un mwcqfarmaco utilizzato come mwcgantidoto specifico nell'avvelenamento da alchilfosfati, alchiltiofosfati, esteri dell'acido fosforico ed esteri dell'acido tiofosforico. La molecola è in grado di riattivare l'enzima mwcwacetilcolinesterasi inibito dai composti mwdaorganofosfati e dal mwdqgas nervino.cite-ref-pmid14223684-1-0[1]cite-ref-pmid14223697-2-0[2]

Gli esteri organofosforici inducono effetti tossici acuti principalmente inibendo l'attività della acetilcolinesterasi a livello delle mwfwsinapsi colinergiche del sistema nervoso. In seguito ad intossicazione l'enzima acetilcolinesterasi viene inattivato grazie ad un processo di alchilfosforilazione. L'inattivazione determina un accumulo di mwgaacetilcolina che in un primo momento stimola la neurotrasmissione e dopo la inibisce. La gravità dell'avvelenamento dipende dal grado di inibizione dell'acetilcolinesterasi.cite-ref-pmid6148952-3-0[3]

Nei soggetti intossicati la causa di morte più frequente è l'mwhginsufficienza respiratoria, la quale si instaura per l'indebolimento dei muscoli della respirazione (sindrome nicotinica), per la comparsa di una sindrome muscarinica polmonare (caratterizzata da mwhwbroncospasmo e broncorrea), e per depressione dei centri del respiro ponto midollari nel mwiasistema nervoso centrale.cite-ref-pmid3063684-4-0[4]

• Farmacodinamica

• Farmacocinetica

• Tossicologia

• Usi clinici

• Effetti collaterali ed indesiderati

• Dosi terapeutiche

• Interazioni

• Note

• Bibliografia

Obidoxima esercita il suo effetto agendo sul complesso estere organofosforico-acetilcolinesterasi rompendone il legame. Ne consegue la riattivazione della acetilcolinesterasi, che può di nuovo svolgere la sua normale funzione. Obidoxima presenta anche un effetto diretto di disintossicazione sulle molecole organofosforiche.cite-ref-pmid224645-5-0[5] L'attività del farmaco come antidoto dipende, come per gli altri ossimi, dalla presenza nella molecola di un atomo di azoto quaternario localizzato ad idonea distanza dal gruppo ossimico. Il pKa ottimale di un'ossima riattivatore è di 7,6-8. Obidoxima è anche fortemente nucleofilo e dissociabile e, poiché presenta due siti attivi per molecola, è considerato più efficace del mwlapralidoxima cloruro.

A basse dosi, l'antidoto possiede un effetto anticolinergico atropino-simile, mentre a dosi elevate può inibire l'attività della acetilcolinesterasi e comportarsi da blando colinergico. I diversi effetti possono essere spiegati dal cambiamento dell'equilibrio tra acetilcolinesterasi inibita e acetilcolina aumentata, oppure da una possibile depolarizzazione dei siti post-sinaptici indotta dallo stesso obidoxima. Nel mwlgsistema nervoso periferico l'obidoxima esercita un'inibizione mwlwcuraro-simile e una protezione dei recettori nicotinici e, quando somministrato in combinazione con mwmaatropina, un effetto sinergico sulla normalizzazione della mwmqpressione arteriosa.

Obidoxima non è ugualmente attivo nei confronti di tutti i composti organofosforici. Risulta infatti molto efficace negli avvelenamenti da mwmwparathion, meno efficace nei confronti di mwnamalathion e mwnqdimetoato, e di efficacia minima nei confronti del fenthion. Il farmaco è totalmente inattivo in caso di avvelenamento da triamfos, da mwoamevinfos, e da demeton-O-metilsolfossido.

L'obidoxima dopo assunzione mwpaper via orale è scarsamente assorbito dal mwpqtratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale di una dose di 1 g, si ottengono mwpgconcentrazioni plasmatiche massime di solo 1mwpw µg/ml. Circa 20 minuti dopo l'iniezione per via endovenosa o 30 minuti dopo iniezione intramuscolare si raggiungono livelli ematici di obidoxima pari a 6mwqa µg/ml. Tali concentrazioni plasmatiche scendono a 1-2mwqq µg/ml entro 4 ore. Da ciò si deduce che l'effetto di antidoto si protrae per 4 ore.

La molecola di obidoxima diffonde lentamente attraverso le membrane e nei mwqwtessuti biologici. Il farmaco permea gli mwraeritrociti, raggiungendo le stesse concentrazioni presenti nel plasma. Ne deriva una inibizione anche dell'acetilcolinesterasi eritrocitaria. Obidoxima, contrariamente ad altri composti contenenti un mwrqammonio quaternario, quando somministrata a dosi elevate per via endovenosa riesce a superare in parte la mwrgbarriera ematoencefalica, riattivando l'acetilcolinesterasi a livello dei siti muscarinici cerebrali.cite-ref-pmid4943596-6-0[6]cite-ref-pmid5071791-7-0[7]cite-ref-pmid7028767-8-0[8] La conferma viene da studi sperimentali nel gatto e nel coniglio, nei quali a distanza di 10 minuti dall'iniezione endovenosa di 50mwuw mg/kg si ottengono nel liquido cerebrospinale concentrazioni di 6mwva µg/ml.

Obidoxima non si lega in modo significativo alle mwvgproteine plasmatiche e il suo mwvwvolume di distribuzione è di 0,173 l/kg. L'mwwaemivita di eliminazione risulta di 83±10 minuti e la sua clearance renale (97±17 ml/min) è inferiore a quella della mwwqcreatinina. Obidoxima viene escreto nelle mwwgurine in gran parte come farmaco immodificato: in 2 ore viene eliminata oltre la metà di una dose (52%) mentre nell'arco delle 8 ore l'eliminazione raggiunge l'87%.cite-ref-pmid2020972-9-0[9] In soggetti volontari non intossicati da composti organofosforici non sono stati individuati metaboliti del farmaco. Al contrario dopo somministrazione di obidoxima come antidoto nell'avvelenamento da organofosforici sono state riscontrate grandi quantità di prodotti risultanti dalla disgregazione dell'obidoxima fosforilato.cite-ref-pmid4570327-10-0[10]

Nel mwzqtopo i valori della mwzgDL50 sono 70mwzw mg/kg per via endovenosa, 170mwaa mg/kg per via intramuscolare, 150mwaq mg/kg per via intraperitoneale, > 2240mwag mg/kg per os.

Nel mwbaratto sono 130mwbq mg/kg per via endovenosa, 220mwbg mg/kg per via intraperitoneale, > 4000mwbw mg/kg per os.

L'obidoxima cloruro è un mwcgantidoto specifico impiegato nel trattamento dell'avvelenamento acuto da mwcwpesticidi mwdaorganofosfati inibitori dell'acetilcolinesterasi. Il farmaco viene spesso somministrato in concomitanza con atropina, con la quale è noto un marcato sinergismo attribuibile ad effetti di localizzazione e di distribuzione. Nei pazienti gravemente intossicati, le mwdqconvulsioni non rispondono all'obidoxima cloruro e devono essere trattate con mwdgbenzodiazepine. Nei casi più gravi la mwdwrespirazione artificiale e altre misure di supporto possono risultare essenziali per la sopravvivenza del paziente.

Il trattamento dell'avvelenamento da organofosforici include una serie di misure comprendenti la decontaminazione, l'assistenza respiratoria, l'infusione dell'antidoto ed il ricorso a misure di supporto. Nel paziente cosciente è possibile ricorrere alla somministrazione di mweqsciroppo di ipecacuana al fine di indurre il vomito. Nel paziente privo di sensi si può invece effettuare una mweglavanda gastrica, protezione delle vie aeree (con eventuale intubazione tracheale) e somministrazione enterica di mwewcarbone vegetale attivato.

In soggetti in cui si sospetta un possibile assorbimento cutaneo è utile ricorrere alla decontaminazione della cute e dei capelli con shampoo e saponi alcalini (quali ad esempio sodio ipoclorito o calcio ipoclorito). Infatti la gran parte dei composti organofosfati è instabile in condizioni alcaline. La protezione delle vie aeree ed una attenta gestione della respirazione artificiale può essere sufficiente per evitare un esito letale poiché la principale causa di morte per avvelenamento da organofosforici è l'insufficienza respiratoria.

La ventilazione assistita va iniziata prima della somministrazione di atropina che potrebbe altrimenti precipitare una fibrillazione ventricolare nei pazienti poco ossigenati. Nell'adulto la dose iniziale di atropina è generalmente di 2mwfg mg per endovena. La somministrazione può essere ripetuta, a intervalli di 10-60 minuti, finché il paziente non mostra segni di atropinizzazione.

A tutt'oggi non è possibile stabilire quali siano gli effetti combinati di organofosforici e ossimi né se esista una relazione causale tra ossimi ed effetti collaterali. Nel quadro clinico dell'avvelenamento da organofosforici prevalgono le mwgqaritmie cardiache che possono anche risultare letali. Il trattamento antidotico con ossimi pare contribuire al prolungamento dell'mwggintervallo Q-T e, di conseguenza, sembra incrementare l'incidenza di aritmie ventricolari, tra cui la mwgwtorsione di punta.

Secondo alcuni autori è possibile teorizzare un possibile effetto aritmogeno degli ossimi per azione diretta e non uniforme sulle proprietà elettriche e meccaniche delle fibre ventricolari del mwhqmiocardio. La frequenza delle aritmie cardiache sembra correlata al dosaggio di obidoxima e atropina.cite-ref-pmid4057037-11-0[11] In una importante percentuale (circa il 9%) dei pazienti intossicati da parathion, al 7º giorno di trattamento con obidoxima, è stato riscontrato mwigdanno epatico transitorio. Anche in questo caso non è chiaro se il danno possa essere attribuito all'avvelenamento stesso, alla terapia con obidoxima oppure ad entrambe le possibilità. Gli mwiwenzimi epatici (mwjaALT ed mwjqAST) ritornano comunque ai valori normali entro 3-5 settimane.cite-ref-pmid2666846-12-0[12]

È stata ipotizzata anche una correlazione tra la somministrazione di dosi elevate di obidoxima e la riduzione della velocità di mwkwfiltrazione glomerulare. In alcuni pazienti il farmaco può comportare una crisi di insufficienza respiratoria, probabilmente a causa dell'effetto colinergico dell'obidoxima. Dopo la risoluzione dell'insufficienza respiratoria acuta sono stati segnalati comportamenti maniacali ed eccitamento, ma la sindrome psichiatrica regredisce entro 3-5 settimane. In letteratura sono segnalati anche effetti avversi non dose-dipendenti quali dolore al sito di iniezione, vampate, sensazione di freddo a livello naso-faringeo, intorpidimento facciale, mwlatachicardia lieve-moderata, mwlqipertensione arteriosa transitoria. In tutti i volontari sani sottoposti a trattamento mwlgintramuscolare con dosi elevate di obidoxima cloruro è stata riscontrata mwlwxerostomia.cite-ref-pmid5423080-13-0[13]

Il trattamento antidotico con obidoxima cloruro consiste nella somministrazione endovenosa di dosi di 4mwng mg/kg ogni 4 ore nei pazienti con respirazione spontanea e di dosi di 8mwnw mg/kg ogni 4 ore nei pazienti con respirazione assistita. Ciascuna dose deve essere iniettata nell'arco di 20 minuti.

Quando obidoxima viene somministrata in associazione a mwogmorfina, mwowaminofillina oppure mwpafenotiazine le aritmie cardiache possono aggravarsi. Per questo motivo è bene evitare l'uso contemporaneo. L'utilizzo di obidoxima è controindicato nell'intossicazione da carbamato poiché ne può esacerbare la tossicità. Studi sperimentali effettuati su animali di laboratorio hanno dimostrato che il complesso carbamato-ossima è un potente inibitore della colinesterasi, molto più potente del carbamato preso singolarmente.

Anche l'uso concomitante di suxametonio cloruro, che viene spesso utilizzato per determinare rilassamento muscolare nei pazienti sottoposti a ventilazione artificiale, è controindicato.

Se contemporaneamente a obidoxima devono essere somministrati mwqqdopamina o altri vasocostrittori è d'obbligo un attento monitoraggio cardiaco. L'antidoto deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da mwqginsufficienza renale.

La somministrazione concomitante di fenotiazine, reserpina, teofillina o aminofillina potrebbe peggiorare le aritmie cardiache indotte dall'avvelenamento da organofosforici. Un pretrattamento con paraldeide, qualche volta impiegata per controllare le convulsioni intrattabili, può ridurre l'effetto dell'obidoxima cloruro. L'azione dei barbiturici (usati per controllare le convulsioni indotte dall'avvelenamento da organofosforici) può essere potenziata dall'obidoxima cloruro.

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